Узкополосное UVB облучение уменьшает выработку противовоспалительных цитокинов путем стимуляции Т-клеток.

Узкополосное UVB облучение уменьшает выработку противовоспалительных цитокинов путем стимуляции Т-клеток. 13.05.2020

Абстрактная узкая ультрафиолетовая B (UVB) фототерапия является эффективным средством лечения псориаза. Из-за его ограниченного проникновения, прямое воздействие UVB в основном ограничивается клетками, проживающими в эпидермисе и папиллярной дерме, и связаны с эпидермальным истощением клеток Лангерганса (LC) и Т-клеток. Утверждается, что истощение популяции Т-клеток, населяющих кожу, может быть связано с сочетанием Апоптоза, вызванного UVB, и снижением набора из крови из-за более низкого экспрессии требуемой адгезии и самонаводящихся молекул. Ранее мы продемонстрировали, что UVB лечение может изменить экспрессию молекул адгезии лимфоцитами крови, и, поскольку они могут находиться под влиянием цитокинов, целью этого исследования было исследовать, может ли облучение UVB также влиять на выработку цитокинов циркулирующих Т-клеток. Четыре пациента с активным хроническим псориазом бляшки ежедневно лечились с узким 312 нм UVB облучения и образцы крови, полученные до лечения и еженедельно после этого в течение 2 недель. Периферические клетки крови моноядерные (PBMCs) были изолированы и культивируются с стрептококковой супер-антиген или обычный препарат стрептококкового антигена, и супернатанты клеточной культуры были просеяны для различных цитокинов. При стимуляции с супер-антигена, PBMCs от UVB-обработанных больных псориазом выделяется большее количество противовоспалительных цитокинов IL10, и показал заметно снижение производства IL1b, IL2, IL5 и IL6 по сравнению с значениями предварительной обработки; производство IFNc, IL8 и IL12p70 также было сокращено, но не достигло статистической значимости. Таким образом, сочетание UVB-индуцированного апоптоза, увеличение секреции противовоспалительных цитокинов и снижение оборота кожи может помочь объяснить благотворное воздействие лечения UVB на псориаз и почему ремиссия заболевания иногда может быть устойчивым в течение длительного периода.Keywords Cytokine Æ

Облучение псориаза ЗВБ. Т-клетки и супер-антиген и иммуномодуляция

Узкая ультрафиолетовая фототерапия B (UVB) является эффективным средством лечения псориаза. Эффекты в основном ограничиваются клетками, проживающими в эпидермисе и папиллярных дермимах, и связаны с эпидермальным истощением клеток Лангерганса (LC) и Т-клеток. Было также отмечено, что ежедневное воздействие псориаза пациентов с UVB облучения приводит к прогрессирующему снижению экспрессии кожи-хоминг молекулы кожного лимфоцита связанных антигена (CLA), и не-ткани специфический интегрин, очень поздний антиген (VLA)4, Т-клетки, изолированные от крови пациентов в течение первых двух недель лечения. UVB облучения, как известно, вызывают производство противовоспалительных цитокинов интерлейкина (IL)10 как в человеческой (9, 19) и мурин кожи , и это может, по крайней мере частично, нести ответственность за иммуносупрессивные эффекты UVB . Лечение рекомбинантным IL10 действительно, как сообщается, является эффективным при псориазе и связано с уменьшением числа региональных Т-клеток и снижением секреции IL12. Интересно, что IL10, как было показано, подавляет «24», а IL12 способствует »15, 24», выражению CLA супер-анти-ген-активированными лимфоцитами крови. Таким образом, утверждалось, что истощение популяции Т-клеток, населяющих кожу, может быть связано с сочетанием Апоптоза, вызванного UVB, и снижением набора из крови из-за более низкого экспрессии требуемой спайки и самонаведения молекул . Хорошо установлено, что инфекции горла с группой Гемолитический стрептококк может вызвать наступление псориаза , и преференциальный набор в псориатических поражений Т-клеток, принадлежащих к Vb семей семей семей, которые активируются стрептококковых супер-антигенов было сообщено , предполагая, что супер-антигены могут иметь патогенное значение, по крайней мере в мутирует псориаз. Кроме того, пациенты с активным псориазом имеют более высокую частоту Т-клеточных реакций, чем отсутствие псориатического контроля пептидов из стрептококковых белков, которые делят последовательности с человеческими кератинами или кератиновые пептиды, которые разделяют последовательности с белками, и эти Т-клеточные реакции исчезают во время лечения UVB. Поскольку UVB-лечение может изменить экспрессию молекул сцепления лимфоцитами крови, и на них могут находиться цитокины, целью этого исследования было исследование того, может ли облучение UVB также влиять на выработку цитокинов циркулирующих Т-клеток.

В исследование были включены четыре необработанных пациента (2 мужчины, 2 женщины, возрастной диапазон от 40 до 55 лет) с активным хроническим псориазом бляшек. Они лечились 6 дней в неделю в течение 3 недель с узкополосным 312nm UVB облучения, с начальной дозой 0,1 J см 2, который постепенно увеличивался в течение 3 недель лечения до максимальной дозы 1,7 J см 2. Образцы крови были получены непосредственно перед началом лечения и еженедельно после этого в течение 2 недель. Периферические моноядерные клетки крови (PBMCs) были изолированы и культивируются в нижней

96-й микролитровый пластин с 100 нг мл 1 стрептококкового пирогенного экзотоксина C (SpeC; Токсин технологий, Saratoga, CA, США) для 96 ч, или с оптимальной концентрацией обычного стрептококкового антигена на 120 ч и клеточной культуры супернатантов, собранных после 48, 96 и 120 ч. Иммуноанализ на основе микросферы, Cytometry Bead Array (BD Pharming, Сан-Хосе, Калифорния, США), был использован в соответствии с инструкциями производителя для определения количества IL1b, IL2, IL4, IL5, IL6, IL8, IL10, IL12p70 и IFNc в культуре супернатантов. Статистическая значимость была определена с помощью программного обеспечения Sigma Stat 2.01 (Janel Scientific, Errata, Германия). Односторонние повторные меры (RM)ANOVA использовались для анализа различий в выработке цитокинов перед лечением и в двух временных точках во время лечения UVB. Значения P ниже 0,05 были признаны значительными.

При стимуляции стрептококком супер-антигена (SpeC), PBMCs от UVB-обработанных больных псориазом выделяют большее количество противовоспалительного цитокина IL10 (P'0.015, RMANOVA), и показал заметно снижение производства IL1b (P'0.054), IL2 (P'0.030), IL5 (P'0.048) и IL6 (P 0.016) по сравнению с значениями предварительной годности (рис. 1ae). Производство IL12p70 (рис. 1f), IFNc и IL8 (данные не показаны) также было сокращено, но не достигло статистической значимости. Производство IL4 оставалось ниже уровня обнаружения 6,5 пг мл 1 в проверенных точках. Когда PBMCs были культивируемы без антигена или супер-антигенной стимуляции, было обнаружено некоторое производство цитокинов: IL8 (1077-593 pg ml 1), IL6 (29.8'30 pg ml 1), и IL1b (9.74'4.75 pg ml 1); однако другие цитокины были ниже пределов обнаружения.

Производство цитокинов после обычной антигенной стимуляции ПБМТ показало снижение как IL6, так и IL1b во время лечения UVB; однако ни одно из наблюдаемых изменений не достигло статистической значимости (данные не показаны). Опять же, производство IL4 осталось ниже уровня обнаружения на все время очки испытания. Интересно, что мы обнаружили массовое производство IL8 (20 нг мл 1) в точках все время, и это не изменилось во время лечения UVB (данные не показаны).

В этом исследовании мы демонстрируем, что UVB терапия влияет на профиль секреции цитокинов PBMCs после активации с супер-антигеном. После 2 недель лечения, стимулировали PBMCs выделяется значительно больше IL10, чем до лечения. Основными производителями IL10 являются моноциты, макрофаги и Т-клетки Th2type; и было продемонстрировано, что IL10 подавляет производство IL1a, IL1b, IL6, IL8 и TNFa человеческими моноцитами. И наоборот, облучение UVB привело к снижению секреции провоспалительных цитокинов IL1b и IL6 по сравнению с предлечением производства, который согласен со снижением уровня IL6 ранее продемонстрированы в просчет жидкости псориатических пациентов во время UVB терапии .

Ранее было показано, что UVB-терапия подавляет пролиферацию лимфоцитов и выработку воспалительных цитокинов IL2 и IFNc после стимуляции ПБМТ с мощным фито-гема-гглютинином. В отличие от настоящего исследования, подавление IL10 также сообщалось, которые, возможно, были из-за различных стимулов, используемых.

UVB облучения было сообщено, чтобы вызвать инфильтрацию лейкоцитов в нормальную кожу человека, и эти клетки производят IL10 (12, 19); однако, региональная псориатическая кожа уже содержит различные иммунные компетентные клетки, и это, скорее всего, что сочетание истощения и измененной функции этих клеток является ключом к эффективности UVB терапии псориаза.

UVB облучение было показано, чтобы уменьшить жизнеспособность и антиген презентации функции LCs , а также вызывая их миграции из кожи . UVB также может спровоцировать индукцию толерантности LCs . Эта толерогенная функция может в основном работать после миграции LC в лимфатические узлы, где, с измененным профилем цитокинов LCs может иметь важную противовоспалительную роль.

Было предложено, чтобы UVB в первую очередь воздействует на Т-клетки в региональной коже. В то время как кератиноциты, как представляется, относительно устойчивы к цитотоксическим эффектам UVB, большинство Т-клеток исчезают из эпидермиса во время UVB-облучения. Те UVB-подвергшиеся Т-клетки которые избегают apoptosis были показаны, что имеют измененную картину цитокинов производства ,18» и можно предвидеть что эти клетки T могут мигрировать к узлам обосывания лимфоузла кожи и, вместе с LCs, изменяют местную среду цитокинов. Таким образом, за счет уменьшения производства провоспалительных цитокинов и индуцирования производства противовоспалительных цитокинов в лимфатических узлах, активность и характеристики самонаведения тканей Т-клеток могут быть резко изменены.

Таким образом, эффективность IL10 при псориазе может отчасти быть объяснена его подавляющим воздействием на экспрессию молекулы самонаведения кожи CLA и других молекул клея, которые будут подавлять инфильтрацию Т-клеток в кожу. Снижение ввода Т-клеток в кожу может также объяснить, почему UVB лечение является эффективным для двух различных Т-клеток опосредованных кожных заболеваний, псориаз, который, как полагают, опосредованы Th1type цитокинов, и атопический дерматит, который, как полагают, опосредованы Th2type цитокинов на начальных стадиях и связано с увеличением числа "патогенических" CLA ' Т-клеток в коже. Таким образом, сочетание UVB-индуцированного апоптоза, увеличение секреции противовоспалительных цитокинов и снижение оборота на кожу может помочь объяснить благотворное воздействие лечения UVB и почему ремиссия иногда может быть устойчивым в течение длительного периода.

Рис. 1 Производство цитокинов стрептококковой супер-анти-генсти-формулировать ПБМК от больных псориазом, проходящих узкополосную UVB терапию. PBMCs были выделены из псориаза пациентов непосредственно перед (предварительной обработки), и после 1or 2 недели узкополосной 312 нм UVB лечения. Клетки стимулировали стрептококком супер-антигеном в течение 2 дней в пробирке. Была значительная разница в производстве IL2 (a), IL5 (b), IL6 (c) и IL10 (d), граничащего значительного снижения IL1b (e), но не произошло статистически значимых изменений в IL12p70 (f). Пациенты 1 (заполненный бриллиант), 2 (заполненный квадрат), 3 (заполненный треугольник) и 4 (x)

таблица.png

1. Akdis M, Akdis CA, Weigl L, Disch R, Blaser K (1997) Skinhoming, CLA+ memory T cells are activated in atopic dermatitis and regulate IgE by an IL13dominated cytokine pattern: IgG4 counterregulation by CLA memory T cells. J Immunol 159:4611–4619

2.           Ameglio F, Bonifati C, Pietravalle M, Fazio M (1994) Interleukin6 and tumour necrosis factor levels decrease in the suction blister fluids of psoriatic patients during effective therapy. Dermatology 189:359–363

3.           Asadullah K, Sterry W, Stephanek K, Jasulaitis D, Leupold M, Audring H, Volk HD, Docke WD (1998) IL10 is a key cytokine in psoriasis. Proof of principle by IL10 therapy: a new therapeutic approach. J Clin Invest 101:782–794

4.           Bandow GD, Koo JY (2004) Narrowband ultraviolet B radiation: a review of the current literature. Int J Dermatol 43:555–561

5.           Beissert S, Hosoi J, Kuhn R, Rajewsky K, Muller W, Granstein RD (1996) Impaired immunosuppressive response to ultraviolet radiation in interleukin10deficient mice. J Invest Dermatol 107:553–557

6.           Bruls WA, Slaper H, van der Leun JC, Berrens L (1984) Transmission of human epidermis and stratum corneum as a function of thickness in the ultraviolet and visible wavelengths. Photochem Photobiol 40:485–494

7.           de Waal Malefyt R, Abrams J, Bennett B, Figdor CG, de Vries JE (1991) Interleukin 10 (IL10) inhibits cytokine synthesis by human monocytes: an autoregulatory role of IL10 produced by monocytes. J Exp Med 174:1209–1220

8.           Denfeld RW, Hara H, Tesmann JP, Martin S, Simon JC (2001) UVBirradiated dendritic cells are impaired in their APC function and tolerize primed Th1 cells but not naive CD4+ T cells. J Leukoc Biol 69:548–554

9.           Enk AH, Katz SI (1992) Identification and induction of keratinocytederived IL10. J Immunol 149:92–95

10.         Gudmundsdottir AS, Sigmundsdottir H, Sigurgeirsson B, Good MF, Valdimarsson H, Jonsdottir I (1999) Is an epitope on keratin 17 a major target for autoreactive T lymphocytes in psoriasis? Clin Exp Immunol 117:580–586

11.         Jones CD, Guckian M, elGhorr AA, Gibbs NK, Norval M (1996) Effects of phototherapy on the production of cytokines by peripheral blood mononuclear cells and on systemic antibody responses in patients with psoriasis. Photodermatol Photoimmunol Photomed 12:204–210

12.         Kang K, Hammerberg C, Meunier L, Cooper KD (1994) CD11b+ macrophages that infiltrate human epidermis after in vivo ultraviolet exposure potently produce IL10 and represent the major secretory source of epidermal IL10 protein. J Immunol 153:5256–5264

13.         Kolgen W, Both H, van Weelden H, Guikers KL, BruijnzeelKoomen CA, Knol EF, van Vloten WA, De Gruijl FR (2002) Epidermal langerhans cell depletion after artificial ultraviolet B irradiation of human skin in vivo: apoptosis versus migration. J Invest Dermatol 118:812–817

14.         Krueger JG, Wolfe JT, Nabeya RT, Vallat VP, Gilleaudeau P, Heftler NS, Austin LM, Gottlieb AB (1995) Successful ultraviolet B treatment of psoriasis is accompanied by a reversal of keratinocyte pathology and by selective depletion of intraepidermal T cells. J Exp Med 182:2057–2068

15.         Leung DY, Gately M, Trumble A, FergusonDarnell B, Schlievert PM, Picker LJ (1995) Bacterial super-antigens induce T cell expression of the skinselective homing receptor, the cutaneous lymphocyteassociated antigen, via stimulation of interleukin 12 production. J Exp Med 181:747–753

16.         Lewis HM, Baker BS, Bokth S, Powles AV, Garioch JJ, Valdimarsson H, Fry L (1993) Restricted T-cell receptor V beta gene usage in the skin of patients with mutate and chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol 129:514–520

17.         Moore KW, de Waal Malefyt R, Coffman RL, O’Garra A (2001) Interleukin10 and the interleukin10 receptor. Annu Rev Immunol 19:683–765

18.         Ozawa M, Ferenczi K, Kikuchi T, Cardinale I, Austin LM, Coven TR, Burack LH, Krueger JG (1999) 312nanometer ultraviolet B light (narrowband UVB) induces apoptosis of T cells within psoriatic lesions. J Exp Med 189:711–718

19.         Piskin G, Bos JD, Teunissen MB (2005) Neutrophils infiltrating ultraviolet Birradiated normal human skin display high IL10 expression. Arch Dermatol Res 296:339–342

20.         Rattis FM, Concha M, DalbiezGauthier C, Courtellemont P, Schmitt D, PeguetNavarro J (1998) Effects of ultraviolet B radiation on human Langerhans cells: functional alteration of CD86 upregulation and induction of apoptotic cell death. J Invest Dermatol 111:373–379

21.         Shen J, Bao S, Reeve VE (1999) Modulation of IL10, IL12, and IFNgamma in the epidermis of hairless mice by UVA (320–400 nm) and UVB (280–320 nm) radiation. J Invest Dermatol 113:1059–1064

22.         Sigmundsdottir H, Sigurgeirsson B, TroyeBlomberg M, Good MF, Valdimarsson H, Jonsdottir I (1997) Circulating T cells of patients with active psoriasis respond to streptococcal Mpeptides sharing sequences with human epidermal keratins. Scand J Immunol 45:688–697

23.         Sigmundsdottir H, Gudjonsson JE, Valdimarsson H (2003) The effects of ultraviolet B treatment on the expression of adhesion molecules by circulating T lymphocytes in psoriasis. Br J Dermatol 148:996–1000

24.         Sigmundsdottir H, Johnston A, Gudjonsson JE, Valdimarsson H (2004) Differential effects of interleukin 12 and interleukin 10 on super-antigeninduced expression of cutaneous lymphocyteassociated antigen (CLA) and [alpha]E[beta]7 integrin (CD103) by CD8+ T cells. Clinical Immunology 111:119–125

25.         Telfer NR, Chalmers RJ, Whale K, Colman G (1992) The role of streptococcal infection in the initiation of mutate psoriasis. Arch Dermatol 128:39–42

26.         Valdimarsson H, Baker BS, Jonsdottir I, Powles A, Fry L (1995) Psoriasis: a Tcellmediated autoimmune disease induced by streptococcal super-antigens? Immunol Today 16:145–149


Возврат к списку

© Copyright 2014 - 2020